כדי להסתגל למעבר מחיים ימיים לקרקע, החלו צמחים יבשתיים לייצר נוגדי חמצון שאינם מצויים באורגניזמים ימיים, כמו ויטמין C, פוליפנולים וטוקופרולים. לפני בין 50 ל-200 מיליון שנה, אנגיוספרים פיתחו פיגמנטים נוגדי חמצון רבים-במיוחד בתקופת היורה-כהגנה כימית מפני מיני חמצן תגובתיים, תוצר לוואי של פוטוסינתזה. במקור, המונח נוגד חמצון התייחס ספציפית לכימיקלים שמנעו דלדול חמצן. בסוף המאה ה-19 ותחילת המאה ה-20, מחקר מקיף התמקד בשימוש בנוגדי חמצון בתהליכים תעשייתיים חשובים, כגון מניעת קורוזיה של מתכת, גיפור גומי והתכלות במנועי בעירה פנימית הנגרמת על ידי פילמור דלק.
מחקר מוקדם על השימוש הביולוגי בנוגדי חמצון התמקד כיצד למנוע עוויתות הנגרמת על ידי חמצון של חומצות שומן בלתי רוויות. ניתן למדוד פעילות נוגדת חמצון על ידי מדידת קצב החמצון של פיסת שומן במיכל מחומצן ואטום. עם זאת, עם הגילוי והאישור של תכונות נוגדות החמצון של ויטמינים A, C ו-E, הוכרה חשיבותם של נוגדי חמצון בתהליכים הביוכימיים של יצורים חיים. חקירת מנגנוני הפעולה האפשריים של נוגדי חמצון החלה עם ההבנה כי חומרים בעלי פעילות נוגדת חמצון עשויים בעצמם להיות רגישים לחמצון. על ידי מחקר כיצד ויטמין E מונע חמצון שומנים, התברר כי נוגדי חמצון פועלים כחומרים מפחיתים על ידי תגובה עם מיני חמצן תגובתיים, ובכך מונעים מהם לפגוע בתאים ולהשיג את ההשפעות נוגדות החמצון שלהם.
